(۳/۴۵)۶۸

(۷/۵۸)۸۸

TA + AA

۱

(۷/۹۶)۱۴۵

(۷/۹۴)۱۴۲

Recessive
TT +TA

۴/۰

(۹/۱-۱۹/۰)۶۱/۰

(۳/۳)۵

(۳/۵)۸

AA

۱

(۷۶)۲۲۸

(۶۸)۲۰۴

Alleles
T

۰۳/۰

(۹۶/۰-۴۶/۰)۶۷/۰

(۲۴)۷۲

(۳۲)۹۶

A

فصل چهارم
بحث و نتیجه گیری
سندرم تخمدان پلی کیستیک یکی از شایع ترین اختلالات غدد درون ریز زنان می باشد. PCOS اختلال پیچیده، ناهمگن با علت نامشخص است، اما شواهد قوی وجود دارد که می تواند، تا حد زیادی، به صورت بیماری ژنتیکی طبقه بندی گردد(۹۹و۱۰۰). سازمان بهداشت جهانی تخمین می زند که بیماری PCOS، ۱۱۶ میلیون زن در سراسر جهان را تحت تأثیر قرار می دهد (۴/۳ درصد از زنان)(۱۰۱). شیوع PCOS بسته به تعریف ارائه شده از آن، ۴ تا ۲۵ درصد گزارش شده است. شیوع این عارضه در کشور ایران با انجام یک مطالعه ی کشوری ۶/۱۴ درصد گزارش گردیده است. تخمین زده شده است در جهان ۱۰۵ میلیون نفر از زنان ۱۵ تا ۴۹ سال به PCOS مبتلا می باشند. به دلیل شیوع بالا و عوارض ناشی از این سندرم که شامل اختلال در تخمک گذاری و قاعدگی، نازایی، پرمویی و اختلالات متابولیک می باشد، بار مالی زیادی به سیستم بهداشتی درمانی کشور وارد می گردد. بار بیماری در کشور ایالات متحده در زنان ۱۴ تا ۴۴ سال تقریباً سالانه ۳۷/۴ بیلیون دلار تخمین زده شده است(۱).
PCOS به شدت با چاقی در ارتباط است. این که چاقی به طور ذاتی مربوط به این اختلال است و یا در نتیجه شیوه ی زندگی متفاوت و نگرانی های زیست محیطی نامشخص است، با این حال چاقی با توجه به عوارض های میزان زاد و ولد، عوارض های حاملگی و خطر بیماری قلب و عروقی خطر ابتلا به PCOS را تحت تأثیر قرار می دهد. مشخص شده که PCOS با مقاومت به انسولین در افراد چاق و لاغر در ارتباط است(۱۰۲).
چاقی ممکن است یک نقش پاتوژنتیک در تکوین سندرم PCOS در افراد مستعد ایفا کند. درواقع، انسولین دارای عملکرد گنادوتروفیک واقعی می باشد و افزایش در دسترس بودن انسولین در سطح بافت تخمدان ممکن است به نفع سنتز آندروژن بیش از حد باشد. چاقی، به ویژه فنوتیپ شکمی، ممکن است تا حدودی برای مقاومت به انسولین و هیپرانسولینمی همراه شده با زنان مبتلا به PCOS مسؤل باشد. بنابراین، هیپرانسولینمی مرتبط شده با چاقی ممکن است یک نقش کلیدی در مستعد کردن زنان به هیپراندروژنیسم ایفا کند. صرف نظر از مکانیسم پاتوژنز درگیر شده، زنان چاق مبتلا به PCOS، هیپرآندروژنیسم و ویژگی های بالینی ( از قبیل پرموئی، قاعدگی های نامنظم یا عدم تخمک گذاری) شدیدتری را نسبت به زنان مبتلا به PCOS با وزن طبیعی نشان می دهند(۱۰۳).

دودمان خانوادگی PCOS نشان می دهد که عوامل ژنتیکی نقش مهمی در تکوین این سندرم ایفا می کنند، اگرچه موارد PCOS الگوی روشنی از توارث مندلی را نشان نمی دهند. مطالعات متعددی مزایای درمانی حساسیت به انسولین، به طور خاص متفورمین و thiazolidinediones، بر روی ویژگی های PCOS را گزارش می دهد و شواهدی در مورد تاثیر این عوامل بر خطر ابتلا و درمان چاقی پدیدار شده است.
هم اکنون به خوبی ثابت شده که PCOS یک صفت پیچیده مشابه چاقی و دیابت نوع ۲ را نشان می دهد، و عوامل ژنتیکی و محیطی به پاتوژنز PCOS کمک می کنند. به طور کلی، PCOS می تواند به عنوان یک اختلال ناهمگن آندروژن بیش از حد با درجات مختلفی از ناهنجاری های غده جنسی و متابولیک مشاهده شود. با این حال، شواهد قوی برای جزء ژنتیکی عمده در علت شناسی PCOS وجود دارد. در خانواده ها با موارد PCOS، شواهدی برای وراثت هیپرآندروژنیمیا و هیپرانسولینمیا در برادر و خواهر تحت تأثیر واقع شده وجود دارد. الگو های توارث متعددی، شامل اتوزوم غالب، اتوزوم غالب تغییر یافته، وابسته به X غالب و چند عاملی، برای بیماری پیشنهاد شده است، اما هنوز، الگوی دقیق توارث PCOS ثابت نشده است(۱۰۴).
۴-۱-بررسی ارتباط بین چاقی و ابتلا به PCOS
شواهدی وجود دارد که چاقی، به خصوص چاقی شکمی، ویژگی های بالینی و اندوکرین PCOS را بدتر می کند. شیوع چاقی در PCOS در اکثر مطالعات انجام شده حداقل ۵۰ درصد می باشد. فنوتیپ PCOS به شدت تحت تأثیر مقاومت به انسولین است که این در اکثر زنان مبتلا به PCOS که توسط معیار های NIH تشخیص داده شده حضور دارد. چاقی مقاومت به انسولین را تحت تأثیر قرار می دهد، زنان چاق مبتلا به PCOS نسبت به همتایانشان با وزن نرمال به طور معنی داری مقاومت به انسولین بیشتری را نشان می دهند. این گفته ممکن است با تمایل بیشتر به اضافه وزن کسانی که مقاومت به انسولین شدیدتر دارند صحت یابد. این احتمال وجود دارد که چاقی تظاهر بالینی PCOS را از طریق مقاومت به انسولین افزایش یافته، وخیم تر شدن پیامدهای بالینی تحت تاثیر قرار دهد. به همین دلیل در نظر گرفتن تأثیر چاقی بر ویژگی های PCOS در هنگام درمان این بیماری با اهمیت است(۱۰۲). نتایج حاصل از مطالعه حاضر ارتباط بین ریسک ابتلا به چاقی و سندرم تخمدان پلی کیستیک را تأئید می کند و نشان می دهد که در افراد مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک، ریسک ابتلا به چاقی نسبت به افراد کنترل بیشتر است (۰۱۳/۰=P ). بنابراین نتایج حاصله از مطالعه حاضر نیز، با یافته های مطالعات پیشین هماهنگ می باشد.
۴-۲- بررسی ارتباط بین چاقی و ژنوتیپ های واسپین
بیان mRNA واسپین متناظر با درجه چاقی و مقاومت به انسولین در موش های OLETF است، و داخل کردن واسپین انسانی نوترکیب به موش چاق القاء شده با رژیم غذایی، مقاومت به انسولین را بهبود می بخشد، این بهبود نشان می دهد واسپین یک عامل جبرانی در وضعیت چاقی است(۱۳و ۱۰۵ و ۱۰۶). در انسان، سطوح واسپین سرم با شاخص توده بدن (BMI) و حساسیت به انسولین در بزرگسالان و کودکان در ارتباط می باشد. علاوه بر این، سطوح واسپین سرم توسط کاهش وزن و اصلاح شیوه زندگی در کودکان و بالغین چاق کاهش می یابد. شواهدی وجود دارد از این تصور که واسپین نقش مهمی در پیشرفت چاقی و مقاومت به انسولین دارد. اگرچه بسیاری از گزارش های بالینی مبنی بر سطوح واسپین سرم در بیماران مبتلا به چاقی و سندرم متابولیک در دسترس می باشد، چند گزارش از اثرات ژنتیک بر سطوح واسپین سرم وجود دارد. Teshigawara و همکارانش، کشف کردند که پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی در آلل مینور (A) rs77060950 در ژن سرپین ۱۲ به طور معنی داری با سطوح بالای واسپین سرم در جمعیت ژاپنی در ارتباط است و نشان دادند که rs77060950 فعالیت رونویسی را تغییر می دهد(۱۰۶). در پژوهش حاضر ارتباط بین ژنوتیپ های پلی مورفیسم rs2236242 در ژن واسپین و چاقی مورد بررسی قرار گرفت. نتایج این پژوهش نشان می دهد بین ژنوتیپ های TA+AA و دارا بودن اضافه وزن از لحاظ آماری ارتباط معنی داری وجود دارد (۰۰۹/۰=P ) و نیز بین ژنوتیپ های TA+AA و چاقی از لحاظ آماری ارتباط معنی داری مشاهده می شود(۰۰۶/۰=P). بنابراین نتایج حاصله از مطالعه حاضر با یافته های مطالعات پیشین هماهنگ می باشد.
۴-۳-بررسی ارتباط بین ژنوتیپ های واسپین و خطر ابتلا به PCOS
واسپین (سرپین مشتق شده از بافت چربی احشایی) در اصل به عنوان یک آدیپوکاین شناسایی شد، که عمدتاً از بافت چربی احشایی در موشOLETF ، یک مدل حیوانی از چاقی و دیابت نوع ۲ ترشح می شود. افزایش غلظت واسپین سرم و بیان mRNA واسپین در بافت چربی انسان در ارتباط با زنان چاق مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک، چاقی و مقاومت به انسولین می باشد(۱۰۶و۱۰۷). به هر حال، مکانیسم هایی که چگونگی ترشح واسپین در ارتباط با بدتر شدن متابولیسم گلوکز و حساسیت به انسولین را نشان می دهند به طور کامل درک نشده است. غلظت سرمی واسپین تغییرات روزانه در ارتباط با مصرف مواد غذایی را نشان می دهد. واسپین نیز در پوست، هیپوتالاموس، جزایر لوزالمعده و معده بیان می شود(۱۰۷). Klöting و همکارانش، گزارش کردند که بیان mRNA واسپین تنها در ۲۳ درصد از نمونه های بافت چربی احشایی و ۱۵ درصد از نمونه های بافت چربی زیرجلدی قابل تشخیص بود. بیان mRNA واسپین در افراد لاغر قابل تشخیص نبود (BMI<25) و در بیماران مبتلا به دیابت نوع۲ در اغلب موارد تشخیص داده شد. بیان واسپین در بافت چربی احشایی به طور معنی داری با BMI و درصد چربی بدن در ارتباط است(۱۰۸). بسیاری از بیماران مبتلا به PCOS مقاومت به انسولین، چاقی (عمدتآ احشایی)، عدم تحمل گلوکز و اختلال در ترشح هورمون های استروئیدی از تخمدان ها و غده آدرنال دارند، شرایطی که با اختلال در تولید واسپین مرتبط شده است. Tan و همکارانش، سطوح واسپین سرم و بیان mRNA مربوط به ژن واسپین را در شرایط آزمایشگاهی در هر دو بافت چربی زیرپوستی و امنتال مورد بررسی قرار دادند. در این مطالعه گزارش شد که سطوح واسپین سرم در زنان مبتلا به PCOS نسبت به گروه شاهد بالاتر است. mRNA واسپین و سطوح واسپین در بافت چربی امنتال زنان مبتلا به PCOS افزایش یافته است. به علاوه پس از اضافه کردن گلوکز بافت چربی امنتال سطح پروتئین واسپین و ترشح آن افزایش می یابد. کاهش معنی داری در سطوح واسپین سرم در زنان مبتلا به PCOS پس از شش ماه درمان با متفورمین وجود دارد(۷۶).